A série cria uma ponte entre o primeiro e quarto jogo de Devil May Cry, e marca o retorno de personagens como Trish e Lady.

Dante ainda trabalha como caçador de demônios em sua loja, Devil May Cry, e continua com problemas financeiros. A história principal doanime de Devil May Cry começa quando Dante é contratado para proteger um garotinha chamada Patty Lowell uma órfã que acaba de receber uma fortuna e todo o patrimônio do falecido pai. Ao mesmo tempo que Patty quer encontrar a mãe, seus parentes e os demônios querem mata-la para ficar com a herança destinada a ela.

Para completar, os demônios querem Patty, pois ela carrega consigo um colar que é a lágrima de Alan Royal. O colar é uma espécie de chave que, se for destruído, libera o poder de Abigail, o rei dos demônios.